In Season 3 kehrt Jesse nach Hause zurück. Jesse, Tulip und Cassidy kommen in Angelville an, der Plantage in Louisiana, auf der Jesse aufgewachsen ist. Dort werden sie mit alten Fehden und tödlichen Verpflichtungen konfrontiert. Gemeinsam mit seinen Freunden muss Jesse über seine Vergangenheit hinweg kommen, weil die Zukunft der Welt davon abhängt.
Die zweite Season der Serie „Preacher“ ist eine genreübergreifende Achterbahnfahrt, bei der der aus Texas stammende Priester Jesse Custer, seine knallharte Ex-Freundin Tulip und der irische Vampir Cassidy auf ihrer Suche nach Gott in einen komplizierten Kampf zwischen Himmel und Hölle geraten.
Zu Beginn der 3. Staffel entbrennt der Krieg zwischen der Erde und dem Mars im gesamten Sonnensystem und die furchterregende nächste Phase in der Evolution des Protomoleküls gefährdet die Existenz der Menschheit.
